近日《浙江医生真牛！用十几块钱的小苏打饿死了癌细胞》一文传遍网络，虽然记者在正文中就相关研究尽力的做了客观的描述，但取这样的标题不乏炒作的嫌疑。随后，健康类科普畅销书《癌症·真相：医生也在读》的作者菠萝(清华大学生物学学士、杜克大学癌症生物学博士，在美国担任诺华癌症新药研发资深研究员)也撰文，客观详细阐述该项研究的背景：浙江二附院的医生早先发现癌细胞在葡萄糖供应缺乏时，可在一定时期内以乳酸为能量来源，针对这个发现，在TACE基础上建立TCLA-TACE技术，利用小苏打(碳酸氢钠)和H+的反应改变了这种肿瘤微环境，100%实验组患者术后肿瘤缩小，个别生存者生存期超过3年，超过平均值；另外一般TACE治疗较小的实体瘤比较好，这次TCLA-TACE用在较大的实体瘤上效果明显；不过需要指出的是，这次仅仅是57个患者的小规模非随机临床试验，究竟小苏打在TACE治疗癌症过程中的作用还需要进一步大规模随机临床来证明。
不过可以看出，在整个手术中起关键作用的还是TACE技术，下文就其背景、发展和相关上市产品进行简单介绍，并对前景做一些展望。
1、经导管血管栓塞术(TACE)技术背景
TACE技术属于介入治疗的一种，所以介绍TACE前简单介绍一下介入治疗很有必要。介入治疗是指在数字减影血管造影机(DSA)、CT、超声和MRI等影像设备的引导和监视下，利用穿刺针、导管及其他介入器材，通过人体自然孔道或微小的创口将特定的器械导入人体病变部位进行微创治疗的一系列技术的总称。介入治疗方法在技术上融合了医学影象和临床治疗等多种学科，具有简便、安全、微创以及治疗后并发症少的特点。自20世纪80年代发展至今已经成为与内科、外科并列的临床三大支柱性学科。
在介入治疗技术中，经导管血管栓塞术(TACE)是非常重要的一类，主要是经动脉或静脉内导管将栓塞剂注入到病变靶器官的供应血管内，使血管发生闭塞，中断血液供应，最终达到治疗目的。
而用TACE技术治疗肿瘤时，除了上文所述的阻塞血管外还会向肿瘤内注入化疗药物，这样既能阻断肿瘤血供，使得肿瘤缺少必要的养分，又能加强药物对肿瘤的杀伤力并降低了药物的系统毒性。对于外科手术不能切除的肿瘤，可以用此法姑息治疗；也可在灌注抗肿瘤药物后，使肿瘤缩小再行外科手术切除；还可用于肿瘤切除后预防复发的动脉内灌注化疗。目前应用最多的是中晚期肝癌的治疗，特别是错过最佳手术时期或无法耐受手术的患者。与传统疗法相比，肿瘤介入治疗具有微创、费用低、安全、疗效好等优点，尤其是对那些不能手术的肿瘤患者，更具有特殊和重要的意义。
2、TACE的发展——载药栓塞微球(DEB-TACE/Microsphere)
传统TACE常用碘油-化疗药物混合乳剂栓塞，但存在几个主要缺陷：①碘油乳剂会有局部沉积，随着时间的延长，药物对肿瘤的细胞毒效应也会下降；②乳剂虽较传统化疗降低了全身不良反应，但仍有部分药物进入循环系统，增加不良反应；③在肿瘤治疗中，治疗效果需要肿瘤内部维持一定的药物浓度，而这依赖药物的持续释放，碘油乳剂较难做到这点。
因此，近年TACE技术的改进一直朝着降低全身不良反应和提高治疗效果的目标进行。目前，用于TACE的栓塞材料已有多种；其中，载药栓塞微球(DEB-TACE)和其他栓塞剂相比，具有独特的成球外观和良好的栓塞性能，而且结果更加安全有效，既可以用和碘油化疗药物乳剂一样动脉内注射，同时可以负载着化疗药物在肿瘤细胞中达到较高的浓度并且延长药物与肿瘤细胞的作用时间。
国内外关于栓塞微球的研究非常之多，然而成功的产品很少。根据CPhI网所载《从技术层面管窥国产上市栓塞微球》总结，主要是因为存在以下难题：首先，微球本身要具备生物相容性；其次，微球应易于操控，可按操作到达目的病灶，否则会造成严重不良反应；然后，微球应该具备适宜的弹性伸缩率和恢复性能，避免不完全栓塞。
3.1 国外产品
国外上市的栓塞微球中，载药微球只有英国Biocompatibles公司的DC Bead®和美国BioSphere公司的Hepasphere®，这两种栓塞微球均可通过离子键(主要)和氢键作用与阿霉素等抗肿瘤药物的蒽环类结合，可以精确定量，到达病灶后通过离子交换机制缓慢释放药物，用于治疗肝癌，均已获批在国内上市。
3.1.1 DC Bead®载药栓塞微球
DC Bead®是经过磺酸基修饰的聚乙烯醇(PVA)聚合水凝胶微球，加载阿霉素后再临床上首先应用于治疗肝癌，是第一个获批上市的栓塞微球，14年获批在国内上市。
DC Bead®可以快速结合阿霉素，但缓释能力强于其他传统TACE栓塞剂。而国外临床上，DC bead®除了单独使用外，经常和其他技术联用：①与外科手术联用，手术前栓塞使得肿瘤体积缩小，降低手术切除难度；②国外对肝癌患者用射频消融术后用DC bead®进行栓塞治疗，肿瘤坏死程度提高了60%；③与小分子靶向药物合用，例如与拜耳的BRAF和VEGFR抑制剂索拉非尼合用，有效的降低了肿瘤的复发率。
DC Bead®在欧美等国家已有8-10年的临床应用，安全性和有效性有很高的保证，但在国内还比较陌生，可查的报道并不多。16年3月，上海瑞金医院为一名肝癌并伴有门静脉癌栓的患者实施了新型DEB-TACE手术。该患者由于门静脉已有癌栓，既无法手术，又无法肝动脉栓塞(肝动脉、门静脉两套供血系统必须要有一套保持通畅)。医生先恢复部分门静脉供血，解决肝脏的供血问题，并在门静脉癌栓内种上放射性碘粒子，产生持续放疗，控制肿瘤在门静脉内的生长。同时，医生通过DSA造影仔细地辨别癌肿瘤的每一条供养动脉，予以精准定位，利用DC Bead®起到栓塞与局部高浓度化疗的联合作用，整个手术最终顺利完成。
据文献报道，对于不能接受手术治疗的肝癌患者而言，DC-Bead®栓塞治疗可显著提高其5年生存率，并大幅降低肝功能的损害，弥补诸多碘化油传统栓塞治疗手术的瓶颈问题。国外临床上，一般直径在4-8cm的原发性肝癌使用1-2瓶DC-Bead®就能将肿瘤供养动脉完全栓塞，同时经过化疗药物的缓释达到肿瘤细胞的灭活，提高患者的术后生活质量，并有希望提高患者的生存时间。
3.1.2 Hepasphere®载药栓塞微球
Hepasphere®是Biosphere公司生产的一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，能与蒽环类药物(阿霉素或表柔比星等)结合，微球柔软、可变形，有多种不同直径规格的产品。国外已有Hepasphere®应用于原发性肝癌及转移性肝癌的治疗，取得较为良好的效果。
14年Hepasphere®微球刚进入国内市场时，尚无针对Hepasphere®应用于肝脏肿瘤的研究。浙江大学附属第一医院肝胆胰介入治疗中心用50-100μm Hepasphere®加载表柔比星治疗12例肝脏肿瘤患者，其中富血供肿瘤4例(原发或复发性肝癌)，乏血供肿瘤8例(原发肿瘤非肝癌)。完全缓解1例，部分缓解9例，疾病稳定2例，无疾病进展病例，因此有效率为83.3%，获益率为100%。术后所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症。
大多数转移性肝癌的原发肿瘤为乏血供肿瘤，传统的TACE未能有明确的治疗效果，同时可能出现胆汁瘤或感染等严重并发症。国外在临床中应用加载阿霉素的50-100μm的Hepasphere®治疗15例转移性肝癌患者，原发肿瘤包括结肠癌、胆管癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、乳腺癌、喉癌、肺癌、肾癌及胃肠间质瘤等，结果显示疾病缓解率26.7%，疾病稳定率33.4%，只有26.7%的患者疾病进展，证实Hepasphere®治疗转移性肝癌有一定的治疗效果。另外也有国外临床使用加载伊立替康的Hepasphere®治疗结肠癌肝转移患者后肿瘤出现明显的坏死，结果表明该适应症的治疗也是安全有效的。
BioSphere公司另一款载药微球QuadraSphere®正在进行治疗肝癌的三期临床试验(加载多柔比星)；除此之外还生产其他治疗性栓塞微球，如Embosphere®，主要在临床上用于栓塞血管，批准用于动静脉畸形、血管增大型肿瘤和有症状的子宫纤维瘤，近来在栓塞肝癌破裂靶动脉出血的临床试验中安全性和有效性都很好，开头报道中浙大二附院的临床研究就采用Embosphere®，并没有加载药物，因此只用到了阻塞血管的功能。另外的EmboGold®和Embosphere®相比整合了金元素，增加了微球的可检测性。
3.2 国内产品
目前国内同类产品只有一家获批生产，2016年4月恒瑞医药集团的子公司苏州恒瑞迦俐生宣布自主研发的载药微球CalliSpheres®和适形栓塞微球8Spheres®成功上市。其中，CalliSpheres®具有载药量大、可载药种类多等优势，是拥有独立知识产权、国内首创的载药微球产品。
针对上文提出的微球研发的几个难点，同样是《从技术层面管窥国产上市栓塞微球》一文总结，恒瑞在制备技术层面上一一克服：①首先是主体材料的相容性，恒瑞的两款微球均采用聚乙烯醇(PVA)，与已经上市的DC bead®一致，PVA是一种血液相容性聚合物，内含大量羟基，吸水后易膨胀，在体内不被吸收；②其次在栓塞微球的制备方法上，恒瑞的产品与DC bead®都是采用反相悬浮自由基聚合法，各个单体交联聚合后形成球体呈现出水溶胀性网络结构。这种网状结构赋予了栓塞微球弹性伸缩率和恢复性能，结合其他参数进行优化可以得到易于操控的栓塞微球；③另外，通过调节PVA的分子量和浓度以及稳定剂的用量等因素可以实现微球粒径与分布的定向控制，进而可以得到粒径大小不同的栓塞微球系列产品。
3.2.1 CalliSpheres®
CalliSpheres®是以PVA为主链的大分子交联聚合体，其中PVA主链为整个微球的骨架，以共价键和交联剂、活性蓝连接，适用于富血管型实质型器官恶性肿瘤的栓塞治疗。该微球：①呈完美球形、表面光滑、大小均一，有着高度的血管顺应性，利于“超选择”靶向介入治疗，对肿瘤供血靶血管的栓塞更精确；
②有极好的可变弹性，可压缩形变至50%，并能快速恢复到原状，可与血管完美嵌合，栓塞致密牢靠；具有独特的网状结构，可以吸附药物和实现缓释；
③具有良好的悬浮性和生物相容性，载药后仍可以在血液悬浮，如果和非离子造影剂(像碘佛醇和碘克沙醇等)联用时1:1混合悬浮特性更好，也不影响载药性质；
④PVA材料不可降解，可以永久堵塞肿瘤血管，减少手术次数，减轻患者经济负担和痛苦。
多数治疗肿瘤的细胞毒性药分子结构中都含有自由氨基(包括伯胺、仲胺和叔胺)，同时都是以盐酸盐的形式销售和使用，因此在血液中就会形成带正电的氨基，在治疗时候可以靶向细胞体内的蛋白质或核酸中富含负电基团的区域，起到杀伤肿瘤细胞的效果。而CalliSpheres®是一个网状的微球结构，微球颗粒溶液(生理氯化钠溶液)和药物混合时，钠离子就会和带正电的整个药物分子置换，这时药物就通过离子作用吸附加载到微球上。
那么问题来了，药物加载到微球上以后如何保证结合的稳定？首先上文所述，正负电荷基团之间形成的离子作用是保证稳定结合的关键；当然这还不够，由于多数药物主体结构上含多个羰基，因此PVA共聚物侧链的羟基上的氢原子与羰基氧形成多组氢键，进一步稳定药物的结合。这是一个可逆的、纯粹的物理过程，除了离子作用和氢键外，药物和微球均未发生化学反应，保持各自的固有的属性。但一旦微环境发生变化，吸附的药物分子就会在其他离子的竞争下脱落，从微球中释放出来。
比较披露的参数可以发现，CalliSpheres®载药时间更快、吸附药物的量更大，针对介入手术中多种规格的微导管有特定型号的产品，满足临床对不同靶血管栓塞的要求。此外除了肝癌外，还可以根据恒瑞医药自身研发的抗肿瘤药物，能够专门定制出针对不同适应症的微球产品。
根据已有资料，总结CalliSpheres®的特点和优势如图5，可以看出该产品对比普通静脉注射、经典TACE和国外同类产品比起来，都有着明显的竞争优势。
8Spheres®适形微球也是以PVA为主链的大分子交联聚合体，分为蓝色型和无色型两种。蓝色型产品以PVA为骨架，以共价键型式和交联剂、活性蓝连接而成。而无色型产品则以共价键型式和交联剂连接。8Spheres®与CalliSpheres®相比，具有形态上的差异。
8Spheres®只是起到阻塞血管的作用，并没有负载药物的功能，这点和Embosphere®类似，但临床适应症更广，包括：①用于异常血液流动学的纠正或恢复，例如：动静脉畸形、动静脉窦、静脉曲张和填塞异常血管腔；②用于止血，特别是用在动脉性出血的栓塞止血上，静脉性出血则主要只包括栓塞食管静脉曲张出血；③用于治疗肿瘤，包括多种恶性和良性实体瘤。
4、市场与前景展望
从整个国内市场来看，每年中国有60-70万人进行中介入治疗，而且每年在增长率在10-20%之间。加上中国是一个肝癌高发国家，发病率上排在第二(城市地区仅次于肺癌、农村地区仅次于胃癌)；总人数占了全球的53%，发病率和死亡率都居首位。
从机理上看，肝癌的发生原因十分复杂，复发性肝癌和转移性肝癌有一半来自非肝癌的原发性肿瘤，更增加了精准治疗的难度，目前上市靶向药物只有拜耳的索拉非尼，大多数患者的治疗还是依靠传统的手术、放疗和化疗方法，治疗风险大、患者痛苦度高，有相当大的副作用和复发的可能，而且很多患者的身体状况都不适合接受积极治疗。
根据中国抗癌协会在32家大型专科及综合医院的一项肝癌治疗现状的调查报告发现，中国大约85%肝癌患者都是中晚期，早中期患者的治疗选择较多，虽然有60%左右选择手术，但选择介入式治疗的患者比例也有26%；而到了晚期以后，高达52%的患者选择介入式治疗。
国外已有临床表明，应用载药栓塞微球治疗肝癌，无论对于富血供肿瘤，还是乏血供肿瘤，临床疗效及安全性均比常规化疗和传统TACE要好。除了微球本身大小和载药量及种类外，患者身体状况、原发肿瘤类型及分歧、侧支动脉参与肿瘤供血、肿瘤浸润性生长、肿瘤血供不丰富等可能也是影响治疗效果的重要因素。不过目前的临床病例数还是太少，远期安全性及疗效仍需大量病例进一步观察。
而国产的CalliSpheres®载药栓塞微球可以为肝癌患者，尤其为是中晚期的肝癌患者提供了一个危险和副作用较小，但抗肿瘤精准度提高的治疗方法，也打破了国外厂商的垄断，拥有市场的话语权。同时恒瑞医药(恒瑞集团上市子公司，与迦俐生平级)，在介入治疗中涉及的抗肿瘤药、手术麻醉药和造影剂(检测微球分布)几个领域，就是国内绝对的领头羊，可以根据已有的产品线整合CalliSpheres®载药栓塞微球后推出不同的产品及治疗方案组合，这一点是BioSphere和Biocompatibles无法比拟的。目前尚无国内药企申报同类产品，而且一般企业几乎难以模仿这种轨迹。
写到最后作者的个人观点是：在没有更有效的靶向药物或免疫疗法上市前，基于现有药物的治疗方法的改造可能会更有效的发挥治疗效果，因此包括CalliSpheres®在内的载药栓塞微球的前景值得看好。另外由于目前肿瘤治疗的趋势越来越倾向于综合治疗，栓塞微球与其他治疗方案的联合应用的效应也值得进一步探索和验证。
参考资料(建议阅读)
从技术层面管窥国产上市栓塞微球【作者:小药丸】
http://www.cphi.cn/news/show-130330.html
国内首创载药微球成功上市 用于肿瘤介入领域【作者：菜菜】
http://www.cphi.cn/news/show-130219.html
载药动脉栓塞微球DC Bead研究进展【金雪峰等】
写在后面的话
至于为什么要写这篇文章，一是本来这是在计划内的事情，文中最后作者也提到对DEB-TACE的看好，另外就是开头提到的突发事件，菠萝前辈已经写过文章，但是之前那些文章还在传播，作者也说内容也还客观，但是这样的标题很容易把医生辛苦几年的研究工作庸俗化。报道医学进展不同于娱乐新闻，这一点上，记者朋友们“还是要提高自己的知识水平，不要总想着搞一个大新闻”。医生的工作需要宣传，但既要说明安全有效，也要提示风险，这样才能客观公正。
读者可能提的问题答案
1 Q ：医生为什么不直接用载药微球?
A ：这项工作主要是确认小苏打在动物体内的效果能不能在人体内有效，而且目前还是小样本，将来还要用大样本随机试验。部分患者可能单纯阻塞血管中断血养供应就能抑制肿瘤，但需要给药的患者只有在确认小苏打确实有效后再去试验不同的药物。
2 Q ：为什么给恒瑞那么多篇幅？为什么恒瑞公告不披露？
A : VPN不稳定，上外网卡，加上时间急促，只能先根据恒瑞的情况写出，今后还会有后续系列报道。另外不披露怪我喽~~~先去把股权结构搞清楚再来问吧。
最后欢迎各位兄弟姐妹交流技术、临床试验等细节，股价涨不涨这么low的问题就不要来问了，作者就是一个实验搬砖狗。
作者信息
中山王李顼：搬砖民工
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