（高磷血症膳食图，不与文章内容绝对相关）
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导言：医学上将成人血磷浓度大于1.9mmol/L定义为高磷血症。高磷血症为慢性肾病（CKD）常见并发症，广泛存在于CKD4-5期患者。由于肾脏对磷过滤率降低，以及蛋白质摄入量增加导致磷在体内潴留，从而引起高血磷症。
大量研究证实，CKD患者长期伴有高磷血症会引发以下症状：
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）
肾性骨营养不良（ROD）
心血管疾病（CVD）
加重代谢性酸中毒及促进肾病进展
增加CKD患者的死亡率
血磷水平每升高1mg/dl，CKD患者全因死亡风险升高18%，心血管死亡风险升高10%。当血磷浓度大于1.94mmol/L时，透析患者所增加的死亡风险高达25%。目前，高磷血症作为上述疾病发生的独立危险因素，已备受医学界关注。
庞大的患者人群
据报道，2010年全球成人CKD患病率，男性和女性分别为10.4%和11.8%。发达国家CKD患病率较低，中低收入国家患病率较高。
来自2012年CKD流行病学研究结果显示，我国18岁以上成人CKD患病率为10.8%，我国CKD患病总人数预计高达1.195亿，其中约100万患者需依靠血液透析维持生命。2012年透析预后与实践模式研究（DOPPS）显示，我国血液透析患者的高磷血症患病率为57.4%，腹膜透析患者的高磷血症患病率为47.4%，而血磷控制达标率仅38.5%。可见，我国透析患者中高磷血症的控制相当不理想。
治疗手段
控制高磷血症或磷潴留是治疗CKD的重要措施。临床研究证实，积极降磷治疗不仅可改善骨病，还可降低CKD患者心血管病的发病率和死亡率。研究结果表明，血磷控制在KDOQI推荐的目标值范围内（1.13～1.78mmol/L），可降低患者38%的死亡风险。
控制CKD患者血磷水平的措施主要有：
限制饮食中磷的摄入
血液透析清除
使用磷结合剂
饮食控制可在一定程度上降低CKD患者的血磷水平，但依从性差，过度限制会导致营养不良，对改善患者的预后无益，甚至严格地对磷进行限制可增加患者的病死率。
严重CKD患者可通过血液透析控制症状，但我国透析患者血磷达标率仅约为30%，且因治疗费用昂贵而使绝大多数CKD患者不能从中获益。
一项对北京、上海、成都、广州四城市CKD患者的调查发现，每年因透析产生的直接费用平均高达105534元，其中直接医疗费用为100375元，直接非医药费用为5159元，对于绝大多数患者家庭都是“灾难性支出”。
新型磷结合剂的发展
口服磷结合剂能够减少肠道磷的吸收，成为控制CKD患者高磷血症的重要措施，近90%CKD患者需使用磷结合剂来维持磷代谢平衡。
1941年Smith Freeman等人发现铝制剂可降低透析患者的血磷水平，从而开启含铝磷结合剂的临床应用时代。然而临床应用近40年后，研究人员才发现患者摄入过量的铝可引起骨骼毒性和中枢神经系统毒性。
1986年Slatopolsky等人发现碳酸钙可有效降低透析患者的血磷水平，促进含钙磷结合剂的问世。然而经临床应用20多年后，越来越多的临床证据证实含钙磷结合剂可引起高钙血症。长期的高钙血症将增加血管钙化和心血管疾病的危险性，从而增加终末期肾病患者的死亡率。
研究人员逐渐意识到理想的磷结合剂应具以下的特征：有强效结合磷的作用，无或仅有轻微的全身性吸收，溶解度低，不受pH值影响，副作用小，服用方便且价格低廉。
1998年10月盐酸司维拉姆获美国FDA批准，开启了非钙磷结合剂的序幕。由于这一类新型磷结合剂不会引发血清钙、血清铝升高，不良反应较小，因而颇受临床青睐。目前应用于临床的非钙磷结合剂有司维拉姆、碳酸镧、考来替兰、比沙洛姆、羟氧化蔗糖铁、羟氧化蔗糖铁和柠檬酸铁等，详见表1。
各药物详细盘点
NO.1 司维拉姆（Sevelamer）
司维拉姆是一种多价阳离子树脂，具有高度亲水性，对食物中的磷具有很强的结合力。司维拉姆经口服后主要在近端小肠与磷结合，终结合物不被吸收随粪便排出，从而有效降低CKD患者血磷水平。
司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，可减少血管钙化；与活性维生素D合用，能够更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）；与含钙磷结合剂合用，能够更有效地控制血磷水平。
司维拉姆的主要不良反应有便秘、腹泻、腹胀和恶心等。此外，司维拉姆会影响脂溶性维生素的吸收。
目前临床应用有盐酸司维拉姆和碳酸司维拉姆，因前者可加重代谢性酸中毒，目前国外已逐渐过度至碳酸司维拉姆。
盐酸司维拉姆（Sevelamer Hydrochloride）
盐酸司维拉姆是临床上首个人工合成的非钙磷结合剂，其主要成分为盐酸多聚丙烯酰胺。临床试验证实，盐酸司维拉姆的降磷作用与含钙的磷结合剂的降磷作用相似，盐酸司维拉姆还可改善血脂异常与动脉僵硬度，降低心血管病死亡率。盐酸司维拉姆在pH值为7时药效最佳，当pH值较低时，其结合磷酸盐的能力显著降低。
值得注意的是，美国FDA最初批准上市的盐酸司维拉姆为胶囊剂，规格为403mg，目前已在美国停止上市。目前盐酸司维拉姆尚未在中国上市。据悉，健赞公司已在中国完成临床试验，并已向我国CFDA提出申报生产，目前处于待审评阶段。此外，国内已有江苏信孚药业和辽宁亿灵科创向我国CFDA提出有关本品的注册申请，且已获临床批文，详见表2。
来自IMS的数据显示，盐酸司维拉姆2014年的全球销售额为3.09亿美元，同比增长5.16%，详见图1。
碳酸司维拉姆（SevelamerCarbonate）
与盐酸司维拉姆相比，碳酸司维拉姆不仅保留了盐酸司维拉姆的所有优点，还减小了盐酸司维拉姆代谢性酸中毒的风险。此外，其胃肠道副反应发生率较盐酸司维拉姆更低。临床研究证实，碳酸司维拉姆控制血清磷的疗效与盐酸司维拉姆相当，且耐受性良好，患者用药依从性达96%。
本品目前尚未国产化，但CFDA已于2013年6月批准了原研公司的片剂进口。值得一提的是，国内已有多家企业向CFDA提出有关本品的注册申请。其中，山东新华开发的原料和干混悬剂，以及南京恒生开发的原料和片剂均已获临床批文，详见表3。
来自IMS的数据显示，2014年碳酸司维拉姆的全球销售额为13.5亿美元，同比增长27.29%，详见图2。原研公司于2013年下半年将本品引入中国，本品目前在中国正处于市场培育期。来自IMS的数据显示，2014年我国22个城市样本医院销售金额为87万美元，详见图2。
NO.2 碳酸镧（LanthanumCarbonate）
碳酸镧在上消化道的酸性环境中解离，与食物中的磷酸盐结合，形成不溶性的磷酸镧复合物，以抑制磷酸盐的吸收，磷酸镧复合物无法穿过肠壁进入血液，可通过粪便排出体外，从而降低体内血清磷酸盐水平。本品与磷结合的最佳pH值为3～5，结合率大于97%。本品胃肠道吸收少，少量吸收进入血液的碳酸镧主要经胆汁排泄。
临床研究证实，碳酸镧可有效降低血磷水平，而不会引起血清钙、镁和铝的升高。碳酸镧耐受性良好，对血清钙具有轻微的降低趋势。与含钙的磷结合剂相比，碳酸镧的降磷效果与之相当。
本品常见不良反应有恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状。有研究证实，服用4到5年后在骨内可见镧沉积，但临床意义尚不明确。
本品目前尚未国产化，但CFDA已于2012年2月批准原研公司的碳酸镧咀嚼片进口，规格有500mg、750mg和1000mg。国内已有多家企业向CFDA提出有关本品的注册申请。据悉，成都盛迪医药有限公司开发的原料药和颗粒剂已获临床批文，而沈阳华泰药物研究有限公司开发的原料药和片剂也已获临床批文，详见表4。
来自IMS的数据显示，2014年碳酸镧的全球销售额为4.32亿美元，同比增长3.89%，详见图3。其中，2014年我国22个城市样本医院销售金额为160万美元，同比增长56.9%，详见图3。
NO.3 考来替兰（Colestilan）
考来替兰是一种离子交换树脂，胆汁酸螯合剂。早在1999年就在日本上市，临床上用于治疗降血脂。2013年2月考来替兰获欧盟EMA批准，临床上用于治疗高磷血症。考来替兰经口服后并不吸收，可吸附肠道胆汁酸。
临床试验证实，考来替兰可显著降低血清磷、钙磷乘积，减少甲状旁腺素，但并不改变血清钙的水平，还可降低低密度脂蛋白，有助降低CKD患者心血管疾病风险。
本品尚未进口中国，亦尚未国产化。目前国内已有济南益新医药和山东诚创医药向CFDA提出有关本品的注册申请，目前处于待审评状态，详见表5。
来自IMS的数据显示，2014年考来替兰的全球销售额为0.21亿美元，同比增长-4.93%，详见图4。
NO.4 比沙洛姆（Bixalomer）
比沙洛姆是一种胺基磷结合剂。比沙洛姆口服后不被吸收，通过降低胃肠道血清磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。临床试验证实，比沙洛姆血清磷的作用与盐酸司维拉姆相似，但并未升高患者代谢性酸中毒风险。本品常见不良反应是便秘。
本品尚未进口，亦尚未国产化。迄今为止，国内亦尚无企业向我国CFDA提出有关本品的注册申请。
来自IMS的数据显示，2014年比沙洛姆的全球销售额为1.37亿美元，同比增长25.78%，详见图5。
NO.5 柠檬酸铁（Ferric Citrate）
柠檬酸铁在肠道结合磷，可增加磷排泄，降低磷吸收，同时还具有补铁功效。柠檬酸铁还可预防异位钙化、继发性甲状旁腺功能亢进和骨异常的进度。柠檬酸铁降血清磷作用呈剂量相关性，耐受性良好，不良反应较小。
本品目前尚未在中国上市，但宝龄富锦生技股份有限公司已于2015年10月向我国CFDA提出有关本品的进口注册申请，详见表6。
NO.6 羟氧化蔗糖铁（SucroferricOxyhydroxide）
羟氧化蔗糖铁是一种铁基磷结合剂。该药是由多核铁（III）-氢氧化物、淀粉和蔗糖组成的混合物。羟氧化蔗糖铁能有效控制透析患者血清磷的水平，同标准治疗药物司维拉姆作用相当，且用药剂量更小。
临床试验证实，羟氧化蔗糖铁不会增加机体铁负荷，在预防血管钙化方面优于含钙的磷结合剂，更适合缺铁高磷血症患者，常见不良反应是腹泻。
本品尚未进口，亦未见国内企业向我国CFDA提出有关本品的注册申请。
来自IMS的数据显示，羟氧化蔗糖铁上市不到一年的时间就已表现出强有力的市场潜力，其2014年全球销售额已高达954万美元。
国内新型磷结合剂价格昂贵，国货出炉时日可待
如前文所述，在已获准上市的7个非钙磷结合剂中，尽管碳酸司维拉姆和碳酸镧已进口中国，但价格昂贵，难以让国内绝大多数CKD患者坚持使用，严重影响患者对这些药物的可及性。与昂贵的碳酸司维拉姆和碳酸镧相比，价格低廉的含钙磷结合剂仍是国内高磷血症首选。值得可喜的是，国内已有多家企业仿制碳酸司维拉姆和碳酸镧等新型非钙磷结合剂，且已有企业获得临床批文。碳酸司维拉姆和碳酸镧的国产化有望时日可待，相信随着这些新型非钙磷结合剂的国产化，国内将有众多的CKD患者从中获益。
作者信息
雷诺岛：从事多年的医药信息咨询工作，对国际新药研发信息及国际医药医药市场颇感兴趣，擅长撰写品类研发报告，乐于分享行业最新资讯。